অনেক মেডিক্যাল অবস্থার মতো, বিষন্নতারও একক কোনো কারণ নেই। ট্রমাটিক ঘটনার পর বা মৃত্যুজনিত শোক থেকে কেউ বিষন্নতায় আক্রান্ত হতে পারেন। জেনেটিকসের সাথেও এর সম্পর্ক থাকতে পারে।
সম্প্রতি একে গবেষণায় দেখা গেছে, বিষন্নতার সাথে মস্তিষ্কের নিউরনের স্যালিয়েন্স নেটওয়ার্ক’র প্রসারিত হওয়ার মধ্যে সম্ভাব্য যোগসূত্র রয়েছে। Salience নেটওয়ার্ক হল মস্তিষ্কের গুরুত্বপূর্ণ একটি নেটওয়ার্ক যা বাহ্যিক (পরিবেশ থেকে) বা অভ্যন্তরীণ (যেমন চিন্তা ও অনুভূতি) প্রাসঙ্গিক উদ্দীপনাগুলি সনাক্ত এবং ফিল্টার করতে সহায়তা করে। এই নেটওয়ার্কটি আমাদের প্রয়োজনীয় বিষয়গুলিকে হাইলাইট করে অপ্রয়োজনীয় বিভ্রান্তিগুলোকে উপেক্ষা করতে সাহায্য করে। একজন মানুষ কীভাবে আবেগগত এবং সংবেদনশীল তথ্য প্রক্রিয়াজাত করে সেটাকে প্রভাবিত করে এই নেটওয়ার্ক। ফলে এই নেটওয়ার্কের কাজে বিঘ্ন বিভিন্ন মানসিক স্বাস্থ্য সমস্যার কারণ হতে পারে, যেমন বিষন্নতা, সিজোফ্রেনিয়া এবং উদ্বেগ।
নিউ ইয়র্কের ওয়েইল কর্নেল মেডিসিনের চার্লস লিঞ্চ এবং তার দল দেখতে পান যে, ডিপ্রেশনের রোগীদের স্যালিয়েন্স নেটওয়ার্ক বেশ প্রসারিত এবং যাদের ডিপ্রেশন নাই এরকম সাধারণ মানুষের তুলনায় তাদের স্যালিয়েন্স নেটওয়ার্ক এর সাইজ বড় প্রায় দ্বিগুণ। গবেষকরা মৃদু থেকে গুরুতর বিষন্নতায় আক্রান্ত ছয়জন ব্যক্তির মস্তিষ্কের স্ক্যান করেন। এতে দেখা যায়, ছয়জনের মধ্যে চারজনের স্যালিয়েন্স নেটওয়ার্ক বিষন্নতায় আক্রান্ত নন এরকম ৩৭ জন ব্যক্তির তুলনায় দ্বিগুণ। একই ফলাফল আরও তিনটি গ্রুপে পাওয়া যায়, যা গবেষণার অনুসন্ধানকে আরও পোক্ত করে। তবে ডিপ্রেশনে আক্রান্ত সব ব্যক্তির স্যালিয়েন্স নেটওয়ার্ক সম্প্রসারিত তা কিন্তু নয়, কিছু ব্যতিক্রমও আছে।
পূর্ববর্তী একটি গবেষণায় দেখা যায়, যেসব শিশু পরে ডিপ্রেশনের লক্ষণ দেখিয়েছিল, তাদের মস্তিষ্কেও এই নেটওয়ার্ক এর সাইজ বড় ছিল। ডিপ্রেশন নিয়ে আগের গবেষণায় হিপ্পোক্যাম্পাস এবং থ্যালামাসের মতো মস্তিষ্কের নির্দিষ্ট অংশগুলির সাথে ডিপ্রেশনের সম্পর্ক দেখা গেছে। এই গবেষণাটি প্রসারিত হওয়া সালিয়েন্স নেটওয়ার্ককে ডিপ্রেশনের কারণ হিসেবে প্রস্তাব করেছে। গবেষক থমাস ইয়েওর মতে, সামাজিক কারণ বা স্ট্রেসও স্যালিয়েন্স নেটওয়ার্কের আকার এবং ডিপ্রেশনের সাথে সম্পর্কিত হতে পারে। এই গবেষণাটি ডিপ্রেশনের চিকিৎসার উপর এই নেটওয়ার্কের প্রভাব সম্পর্কে গুরুত্বপূর্ণ কিছু প্রশ্ন উত্থাপন করেছে, যেটা হয়তো ভবিষ্যতে ডিপ্রেশনের চিকিৎসার ক্ষেত্রে কাজে আসবে ।